免疫治疗副作用应该如何应对？

免疫治疗是癌症治疗的第三次革命，很多肿瘤患者对免疫治疗都抱着很大的希望，在免疫治疗的同时，部分患者也会出现不同的副作用，免疫治疗的副作用不同于其他类型癌症治疗常见的副作用，那么当免疫治疗出现副作用时肿瘤患者应该如何应对呢？

与许多癌症治疗方法一样，疲劳往往是最常见的副作用之一。此外，免疫治疗还会引起全身炎症，包括皮肤炎症（色素变化，皮疹和皮肤发痒）、肺癌炎症（咳嗽和胸痛）以及结肠炎症（腹痛和腹泻）等。其中，一种虽然罕见但更加相关的副作用是下垂体炎，也就是脑下垂体炎症。下垂体炎只能通过血液检测诊断，但患者可能会出现疲劳、发烧或头痛。值得注意的是，免疫治疗副作用并不倾向于与癌症类型有关，相反，往往与患者接受的免疫治疗药物类型相关。

虽然患者出现的免疫治疗副作用不同，但大多数的副作用都会在治疗的前几周到几个月内出现，也可能在数月或数年后出现。经过适当的治疗，副作用可以在一至三周内消退。然而，由于这些免疫治疗方法目前相对较新，目前还没有关于多年后是否出现延迟副作用的数据。肿瘤患者在免疫治疗后要注意时刻注意自己的身体变化，并与医生保持开放式沟通。接受免疫治疗的患者可能已经接受了化疗，因此他们通常能够比他们预期的更好地应对轻微副作用，如咳嗽、皮疹或疲劳。如果患者出现腹泻，抗腹泻药物可能导致危及生命的并发症，因此医生首先建议尝试改变饮食，例如限制乳制品。如果副作用严重，其他药物可能会有所帮助。例如，可以口服类固醇，帮助将炎症降到更为安全的水平。

癌症是全球第二大死亡原因，每年新增癌症患者高达1400万，死于癌症的人数达880万。传统治疗方法旨在直接消灭肿瘤，但肿瘤常复发转移，且杀伤正常组织细胞。肿瘤免疫治疗近年来快速发展，受到广泛关注，并被science杂志评为世界十大科技突破之首。aci是目前肿瘤免疫治疗领域的前沿方向，而其中car-t则是“明日之星”。

car-t是将T细胞活化基序与可特异识别肿瘤抗原的单链抗体、间隔区、跨膜基序等组成的嵌合抗原受体合为一体而成的T细胞。car-t既保留了高杀伤力和自我更新能力，又有抗体对肿瘤细胞的高亲和力，可特异性识别杀伤肿瘤细胞而不损害正常组织。

在急性淋巴细胞白血病治疗中，二代car-t可使90%的患儿和88%的复发成人患者完全缓解。在慢性淋巴细胞白血病中，car-t治疗的14例患者中完全缓解比例达57%。在弥漫大B细胞淋巴瘤中，car-t治疗7例患者有4例完全缓解。此外，car-t还可广泛应用于多发性骨髓瘤治疗。

car-t在血液肿瘤中已有充分的研究应用，也促进了car-t在实体瘤中研究的开展。然而实体瘤表面缺乏特异性抗原，对实体瘤的识别杀伤能力远不如血液肿瘤。“2016下一代car-t&tcr-t研讨会”指出，部分针对表皮生长因子受体和磷脂酰肌醇蛋白聚糖3的car-t治疗病例表现为完全或部分缓解。非小细胞肺癌和前列腺癌中也有通过car-t完全缓解的病例。即便如此，car-t治疗在实体瘤中应用仍较少，完全和部分缓解比例较低。

CAR-T的毒副作用

脱靶效应：脱靶效应是car-t的首要问题，指car-t对正常组织的杀伤作用。人体正常组织表面往往存在共表达肿瘤抗原，所引发的交叉免疫杀伤效应可通过严格筛选抗原适度控制，却无法完全避免。

细胞因子释放综合征：第二、三代car-t分别引入了单共刺激分子和双共刺激分子。在共刺激作用下，免疫细胞释放大量细胞因子，导致细胞因子释放综合征。其表现常为连续高烧，患者可出现贫血、缺氧与肺水肿等症状，进而导致呼吸功能衰竭。

CAR-T免疫治疗的潜在风险：正常组织器官表面抗原若和肿瘤抗原结构相似可能引发交叉毒副反应。car-t建立操作也可能导致t细胞突变。曾有一例胸膜间皮瘤患者接受治疗时严重过敏身亡，说明car-t治疗还存在过敏风险。

CAR-T不良反应的应对措施

针对脱靶效应，可严格筛选肿瘤特异靶抗原加以控制，并设计有特定亲和力的car。

对于细胞因子综合征，要严格控制car-t输入量，可使用适量细胞因子拮抗剂或糖皮质激素减少细胞因子数量。

应对潜在风险需要我们不断加深认识，改进car结构，优化转基因方式，并加入自杀基因及时清除car-t。

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参考文献

[1]郭轩辰，郭明军.CAR-T免疫治疗肿瘤的展望与挑战[J].世界最新医学信息文摘，2018，18(A2):98+100.

中西医结合，用中医来调节身体因为治疗带来的副作用。

免疫检查点抑制剂，也就是PD-1包含Opdivo，Keytruda，以及我们国内厂家正在积极进行临床试验的药物，其治疗特点与化疗、放疗及靶向治疗是完全不同的，使用PD-1治疗的患者如果一旦有效就可能达到长期生存，最近调查到的欧狄沃的五年生存率相比之前的化疗提升了非常多。但是我们临床应用对这些药物还是存在不足，对于这一方面也有了相应的应对。

国内首家肺癌免疫治疗门诊

我国肺癌专家吴一龙教授发起了国内首家肺癌免疫治疗门诊，在作为媒体代表与吴教授交流时，他提到很多免疫治疗中一些不常见到的现象，比如免疫肌炎等，但我们不能因此而讳疾忌医，免疫检查点抑制剂是最近几年肿瘤治疗领域的突破，因此会通过肺癌免疫治疗门诊来了解这些问题，进而探索可能的解决办法。附上当时访谈的链接，如需要可以详细阅读。

IO-MDT，是一个添加了免疫治疗的多学科会诊

MDT是多学科会诊，IO-MDT则是添加了免疫治疗的多学科会诊，其实也是提倡在免疫治疗期间，不同学科的专家一起为患者出现的症状进行护航。探讨副作用的处理策略。以便于我们更好地使用好这类药物。

免疫治疗的出现，是癌症治疗领域的革命性变革。它的出现，使无数晚期癌症患者重燃了延续生命的希望。

2018年开始，免疫治疗药物逐步在中国获批上市。可以说，免疫治疗的火爆程度，让很大部分的患者愿意付“千金”而一试，甚至是超适应症而使用。

但是，免疫治疗也存在自己的不足之处。今天，美中嘉和就为您揭开免疫治疗的另一个不足之处——不容忽视的毒副作用。

虽然免疫检查点抑制剂在控制肿瘤生长、提高生活质量以及延长生存时间方面具有显著的优势，但是其产生的毒副作用却令人担忧。

不同免疫治疗方案导致的致死性免疫相关不良反应的类型存在显著差异。

致死性免疫相关不良反应通常发生在治疗开始后的早期。

在接受免疫治疗时，要小心谨慎观察不良反应的发生迹象，并与医生进行沟通。

免疫治疗，也被称为免疫检查点抑制剂，靶向的是T细胞表面的众多抑制受体及其相应的配体。这些抑制受体与激活受体共同调控着免疫T细胞，促进其对肿瘤细胞的破坏。

在这些抑制受体中，最著名的就是PD-1和CTLA-4。是作用于这两个靶点的药物的横空出世，开启了癌症免疫治疗的时代。

FDA批准的免疫检查点抑制剂

致死性免疫相关不良反应令人担忧

近日，一项迄今为止最大规模的关于免疫检查点抑制剂致死性副作用的回顾性研究，发表在《JAMAOncology》上。

这份研究的结果显示，虽然免疫检查点抑制剂在控制肿瘤生长、提高生活质量以及延长生存时间方面具有显著的优势，但是其产生的毒副作用却令人担忧。

这项评估性研究调查了超过1600万份病例报告，从中筛选了31059份免疫检查点抑制剂相关的病例，并确定了613例致死性免疫相关不良反应的发生。

613名患者中，193人接受Ipilimumab单药治疗，333人接受抗PD-1/PD-L1治疗，87人接受抗PD-1/PD-L1+抗CTLA-4联合治疗。

抗CTLA-4治疗（全部为Ipilimumab）的患者主要为黑色素瘤，而抗PD-1/PD-L1治疗的患者主要为肺癌（54%），黑色素瘤（18%）以及泌尿生殖系统癌症（10%）。

不同治疗方案导致致死性免疫相关不良反应的类型存在显著差异

Ipilimumab单药治疗

结肠炎/腹泻是最常见的（70％），肝炎（16％）和肺炎（8％）的发生比例非常小。

抗PD-1/PD-L1单药治疗

具有广泛分布的致死性免疫相关不良反应，包括肺炎（35％），肝炎（22％），结肠炎（17％），神经系统问题（15％）和心肌炎（8%）。

联合治疗

导致死亡最常见的原因是结肠炎（37％），心肌炎（25％），肝炎（22％），肺炎（14％）和肌炎（13％）。并且，肌炎和心肌炎经常共同发生。

同时，随着时间的推移，抗PD-1/PD-L1和联合治疗导致的死亡绝对数量大幅增加，2017年和2018年1月占所有致死性免疫相关不良反应死亡人数的65％。

此外，研究人员进一步确定了不同致死性免疫相关不良反应导致的死亡风险差异。

心肌炎导致最高的死亡风险，致死率为39.7％；

肺炎，肝炎，肌炎，肾炎以及神经系统和血液学毒性均存在10％-17％的致死率；

下丘脑炎，肾上腺皮质功能不全和结肠炎的致死率最低，分别为2％，3.7％和5％。

了解致死性免疫相关不良反应的临床特征，

可以帮助患者更好地规避风险

研究人员更深入地探究了致死性免疫相关不良反应的临床特征，以便帮助患者更好地规避风险。

致死性免疫相关不良反应通常发生在治疗开始后的早期。

联合治疗的致死性免疫相关不良反应出现在治疗开始后的第14.5天；

抗PD-1和Ipilimumab单药治疗的致死性免疫相关不良反应都出现在治疗开始后的第40天。

而中位死亡时间分别出现在Ipilimumab单药治疗，抗PD-1/PD-L1治疗以及联合治疗开始后的第63天，第43天以及第35天。

致死性免疫相关不良反应的死亡率是多少

下一个重要的问题是，不同治疗方案由于致死性免疫相关不良反应而导致的死亡率究竟是多少？

一项涉及19217名患者的荟萃分析显示，

抗PD-1治疗的不良反应相关死亡率为0.36％；

抗PD-L1治疗为0.38％；

抗CTLA-4治疗为1.08％；

抗PD-1/PD-L1+抗CTLA-4联合治疗为1.23％。

并且，从症状发作到死亡的中位时间为32天。

写在最后

关于免疫相关不良反应的发生机制，人们还不十分清楚。

免疫治疗可能增加了T细胞对抗肿瘤和健康组织中存在的抗原的活性；或者增加了先前存在的自身抗体水平；当然，免疫治疗也可能增加炎性细胞因子的水平，引起炎症发生。

而对于免疫治疗所引起的严重不良反应，癌症患者能够做的是，不要盲目尝试免疫治疗，听从医嘱。在接受免疫治疗时，小心谨慎观察不良反应的发生迹象，并与医生进行沟通。

目前，治疗免疫相关不良反应的大多为糖皮质激素或是其他免疫抑制剂。

说了这么多，也算是为免疫治疗“降降火”。任何事物都有两面性，我们不能因为免疫治疗的优越疗效而疯狂呐喊，也不能因为其可能发生的不良反应而弃之如敝屣。

毕竟，不是所有的患者对于免疫治疗都有效，也不是所有的患者在接受免疫治疗时都会出现不良反应。

最近病房收治一个间质性肺炎患者，这个患者系肺鳞癌局部晚期，之前在肿瘤科使用了四周期的免疫治疗，这次出现明显呼吸困难，CT提示间质性肺炎。根据病人用药史，并通过用药前后胸部CT片对比，大家一致认为是免疫相关性肺炎。

免疫治疗这几年发展极其迅速，在几乎所有的常见肿瘤中都有相应临床试验，NCCN肿瘤治疗指南里也涵盖恶性黑色素瘤、难治性淋巴瘤、肺癌、膀胱癌、肝癌、结直肠癌、肾癌、胃癌等。随着免疫治疗药物在临床的广泛应用，免疫治疗相关毒性越来越多的得到临床医生的重视。今天重点讲一下免疫治疗的肺毒性。

免疫相关性肺炎是一种罕见但有致命威胁的严重不良事件。一项Meta分析显示，PD1/PD-L1抑制剂致死的主要原因为免疫相关性肺炎，占比达到35%。在过去的临床研究数据中显示，接受PD1/PD-L1抑制剂治疗的患者肺炎发生率小于5%，3级以上肺炎的发生率是0-1.5%。但实际上，经过近几年的临床使用，发现现实中总体免疫治疗相关性肺炎发生率接近20%，72%的患者为1-2级。与单药PD1/PD-L1抑制剂相比，PD1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂治疗使各级不良事件发生率增加了3倍左右。与恶性黑色素瘤的患者相比，非小细胞肺癌、肾癌患者更容易发生免疫相关性肺炎。

免疫相关性肺炎发生的时间一般在使用药物后的2.8个月左右，但联合治疗患者肺炎的发病时间较早。在非小细胞肺癌中，发生免疫相关性肺炎的起始时间要早于恶性黑色素瘤。免疫治疗相关性肺炎的症状主要表现在呼吸困难、咳嗽、发热、胸痛，严重者会因为缺氧快速恶化导致呼吸衰竭。气喘多见，发热不多见。有1/3的患者无任何症状，仅有影像学异常。CT上可表现为间质性肺炎，也可表现为多发磨玻璃结节影或斑片结节浸润影，两肺下叶为主。免疫相关性肺炎的CT表现和分子靶向药所致的弥漫肺炎不同。免疫相关性肺炎有时候难以与肺部感染、肿瘤淋巴管扩散、肺癌肺部进展相鉴别。

在治疗上，大部分免疫相关性肺炎需要激素和免疫制剂的治疗，严重者需要静脉注射免疫球蛋白，超过85%的患者可以通过停药和免疫制治疗得到缓解或治愈，但是有10-15%的患者使用激素之后得不到缓解。如果不能完全排除感染，需要经验性使用抗生素，行痰培养、血培养及药敏指导用药。

哪些人群易患免疫相关肺炎？

1.肺癌患者，尤其是接受靶向联合免疫治疗的敏感基因突变阳性的非小细胞肺癌患者。2.有哮喘、慢阻肺基础疾病、肺纤维化患者；3.既往接受过胸部放疗的患者；4.用药期间存在肺部活动性感染的患者。5.CTLA-4和PD-1/PD-L1联合治疗者。